万历十八年（1590）始，杨应龙与明政府的关系逐渐恶化，万历二十四年（1596），杨应龙公开反叛，挑起战端，播州之役爆发。战争初期，由于明王朝毫无准备，杨应龙占据优势，但随着明王朝平播力量的增强，战争态势发生了逆转。万历二十八年（1600）杨应龙最后的据点-
海龙屯被明军攻占，杨应龙自杀，播州之役结束
。
播州之役历时114天，明王朝集四川、贵州、湖广八省之力，出兵24万，耗银约二百余万两，最终平定杨氏叛乱。但战争对明朝的各方各面也产生了深远影响
。播州之役几乎耗尽了明朝最后的军力和财力，削弱了东北的防御力量，是明衰清兴的转折，故有“明实亡于万历”的说法
。
