永和三年（347年）桓温灭蜀后，威名大振，他屡次要求北伐中原，当朝大臣们无法直接阻止，于是于永和五年（349年），趁石虎死、中原大乱之际，任命殷浩为都督扬、豫、徐、兖、青五州诸军事，出师北伐，以抑制桓温。

永和八年（352年）二月，殷浩以谢尚、荀羡为都统，进驻寿春。六月二十九日，秦晋在颍水之诫桥展开激战，结果晋军大败。殷浩狼狈逃回寿春。九月进驻泗口（今江苏淮阴北），派戴施等据守石门和仓垣。十二月，前秦大将梁安、雷弱儿诈降晋军。永和九年（353年）十月，殷浩得知后赵降将张遇在关中叛秦，又以为梁安、雷弱儿已将一切安排妥当，于是率七万大军，以姚襄为先锋，自寿春出师北伐，准备进据洛阳，修复园陵。岂料姚襄因与殷浩不和，忌恨殷浩，反伏兵于山桑（今安徽涡阳）攻击殷浩，浩军大败，退走谯城（今安徽亳州）。

永和十年（354年）正月，桓温以殷浩北伐屡败，上疏历数其罪状，殷浩因此被朝廷贬为庶人，流放到东阳信安（今浙江衢州），于永和十二年（356年）初去世。