南口地区在北魏时期形成村落。明代及以前，南口村及以北部分地区属延庆州（县），以南地区属昌平州（县）。民国元年（1912年），昌平、延庆两县经过协商，以南口火车站、南口机厂为中心设立南口镇，铁路以南归昌平县，铁路以北归延庆县，两县共管一镇。1949年4月，南口镇划归昌平县。1950年，撤销南口镇，属昌平县第三区，为区公所驻地。1953年11月，恢复南口镇。1990年5月，南口镇分为南口镇和道南镇。1997年12月，桃洼乡、道南镇并入南口镇。1998年9月，土楼乡的3个村并入南口镇。
截至2018年末，南口镇有户籍人口45776人。
截至2020年6月，南口镇下辖11个社区和28个行政村，
镇政府驻昌平区南口镇南七路5号。
2011年，南口镇财政总收入49120万元，比上年增长33%。其中地方财政收入1.049亿元，比上年增长39.2%。从各主要税种看，完成营业税4344万元，增值税2.23亿元，企业所得税1.43亿元，个人所得税3602万元，分别比上年增长41.5%、10.2%、62.5%、56.3%。
